Zwischen 3500 und 2800 v. Chr. siedelten sich Bauern der Bernburger Kultur im Raum Querfurt an. Auf dem Gelände der Burg lebten in der Bronzezeit um 2200 v.Chr. Angehörige der "Aunjetitzer Kultur". Auch aus der Eisenzeit (um 800 v.Chr.) lassen sich Funde in Querfurt nachweisen. Bis zum Sieg der Franken und Sachsen über die Thüringer bei Burgscheidungen gehörte Querfurt zum Thüringer Reich, danach wurde es sächsisch.

743 begann Wigbert mit der Missionierung der "Wilden Sachsen". Im 9. Jahrhundert wurde die Burg und die Siedlung Querfurt als Curnfurt im Zehntverzeichnis des Klosters Hersfeld offensichtlich erwähnt. Dort wurde auch der heute nicht mehr existente Nachbarort Kunisch genannt. 973/74 gilt als Geburtsjahr des heiligen Brun von Querfurt, dem Missionar der Preußen. 1198 wurde die innere Stadtmauer in einer Urkunde erwähnt - damit besaß Querfurt zu dieser Zeit bereits Stadtrecht. Die Stadt wuchs und gedieh. Immer mehr Menschen siedelten sich vor der Stadtmauer an, so dass um 1357 der Bau einer zweiten, der äußeren Stadtmauer erfolgte, welche durch 20 Türme verstärkt wurde. Aus dem Jahre 1455 wird vom Bau eines neuen Rathauses, natürlich mit Weinkeller berichtet.

Die Pest wütete im 16. Jh. mehrfach in Querfurt und forderte erhebliche Opfer. 1542 wurde die Reformation in Querfurt eingeführt. Im 30-jährigen Krieg hatte Querfurt schwer zu leiden. Mehrfach wurde es von den verfeindeten Parteien besetzt. Gleich, ob Kaiserliche, protestantische Fürsten oder Schweden - alle Truppen nahmen sich von der Bevölkerung, was sie benötigten. Am 13. April 1621 wurden bei einem Stadtbrand 101 Häuser zerstört. Weitere Stadtbrände folgten 1655 und 1678 und zerstörten erneut große Teile der Stadt. Der Wiederaufbau erfolgt nun immer mehr mit Häusern aus Stein im barocken Stil. Aber die Schrecken und Lasten des Krieges hatten die wirtschaftliche Entwicklung weit zurückgeworfen. Auch im Siebenjährigen Krieg hatte die Stadt wiederholt unter Einquartierungen, Plünderungen und Feuersbrünsten zu leiden. Ähnlich erging es den Bürgern in den Napoleonischen- und Befreiungskriegen.

Querfurt um 1650, Stahlstich Matthäus Merian

1663 wurde das Fürstentum Querfurt, bestehend aus den Ämtern Querfurt, Dahme und Jüterbog, gegründet. Querfurt wurde die Hauptstadt des reichsunmittelbaren Fürstentums Sachsen-Querfurt. Von 1816 bis 1994 war die Stadt Sitz des Landkreises Querfurt.

Nach der Reichsgründung von 1871 wurden Zuckerfabrik, Eisenbahn, Postgebäude, Amtsgericht, Stadtschule, E-Werk usw. gebaut und zeugen noch heute von der Entwicklung in der "Gründerzeit". Zwischen den beiden Weltkriegen stieg die Bevölkerungszahl der Stadt durch die Eingemeindung von Thaldorf und dreier Gutsbezirke weiter an. Im Zweiten Weltkrieg erfolgte in den letzten Kriegstagen ein Luftangriff auf zurückflutende Truppenteile der Wehrmacht, der Opfer unter der Zivilbevölkerung forderte.

Die Landwirtschaft blieb auch nach den beiden Weltkriegen der dominierende Erwerbszweig. Davon zeugen noch heute die weithin sichtbaren Silo-Türme des Mischfutterwerkes. Mit dem Bau der Wohngebiete "Nemsdorfer Weg" und "Karl-Marx-Straße" stieg die Bevölkerungszahl weiter an und Querfurt erhielt zusätzlich die Funktion einer Wohnstadt für die Industriebetriebe der Umgebung.

Im Zuge der Gebietsreform der DDR wurde der Kreis Querfurt 1950/52 stark verkleinert. Die Kreise Querfurt und Merseburg schlossen sich zum Landkreis Merseburg-Querfurt zusammen, welcher 2007 wiederum im Saalekreis aufging. 1995 erfolgte die Eingemeindung der Gemeinden Lodersleben und Gatterstädt. An der Seite der bisher eigenständigen Gemeinden Ziegelroda, Vitzenburg, Grockstädt, Oberschmon, Leimbach und Weißenschirmbach haben sich am 1.1.2004 die Ortschaften Landgrafroda, Zingst, Liederstädt, Pretitz, Niederschmon, Spielberg und Kleineichstädt zur Gemeinschaft Querfurt bekannt. Damit stieg die Einwohnerzahl der Stadt auf ca. 14.000 an.